Azathioprin (AZA) ist ein Purinanalogon, das als Antimetabolit wirkt und die Synthese der Purinnukleotide im Rahmen der DNA- und RNA-Synthese hemmt. Dies betrifft vor allem sich rasch teilende Immunzellen. Für die Behandlung der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP) ist Azathioprin nicht zugelassen; es kommt jedoch im sogenannten Off-Label-Einsatz als langfristige immunsuppressive Maßnahme bei therapierefraktären Verläufen oder bei Kontraindikationen gegen IVIg, Kortikosteroide oder Plasmapherese zum Einsatz.

Zusätzlich kann Azathioprin Off-Label zur Steroidreduktion bei Patient:innen mit langfristiger Glukokortikoidtherapie und dokumentierten Nebenwirkungen (z. B. Osteoporose, metabolisches Syndrom, psychische Symptome) eingesetzt werden.

Die Evidenz für einen steroidsparenden Effekt bei CIDP ist limitiert und basiert primär auf extrapolierten Daten aus der Behandlung der Myasthenia gravis und Myositis. Randomisierte kontrollierte Studien fehlen. Die Anwendung erfolgt daher stets unter sorgfältiger individueller Nutzen-Risiko-Abwägung und sollte durch engmaschige klinische Kontrollen begleitet werden.

Die Evidenzbasis für seine Wirksamkeit ist begrenzt, jedoch in mehreren retrospektiven Studien beschrieben.

In der prospektiven Kohorte mit 60 Patient:innen zeigten 56 von 59 (94,9 %) eine initiale klinische Besserung unter immunsuppressiver Therapie, wobei Azathioprin bei unzureichendem Ansprechen auf Steroide als Zweitlinientherapie eingesetzt wurde. Die mittlere Zeit bis zur ersten klinischen Besserung lag bei 1,9 ± 3,6 Monaten. Die Studienautoren betonen die Effektivität des kombinierten Einsatzes von Kortikosteroiden und Azathioprin bei einem Teil der Patient:innen, obwohl ein Langzeitverzicht auf Medikation nur bei 40 % erreicht wurde.

Auch McCombe et al. (1987) berichten über die Anwendung von Azathioprin bei sieben Patient:innen mit therapierefraktärer CIDP. Vier dieser Patient:innen (57 %) profitierten klinisch von der Therapie. Die Autoren beschreiben AZA explizit als mögliche eskalative Maßnahme nach unzureichendem Ansprechen auf Kortikosteroide.

Trotz fehlender randomisierter kontrollierter Studien zeigen beide Arbeiten, dass Azathioprin insbesondere bei steroidpflichtigen, chronisch progredienten oder rezidivierenden Verläufen eine potenziell wirksame und verträgliche Behandlungsoption darstellen kann. Die Anwendung sollte im Rahmen einer dokumentierten individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung und unter engmaschiger klinischer Kontrolle erfolgen.

Die Anwendung erfolgt Off-Label; sie wird in den aktuellen Leitlinien der DGN (S2e 2019) sowie der EAN/PNS-Leitlinie (2021) als mögliche Option bei therapierefraktären Verläufen genannt.

Eine absolute Kontraindikation besteht bei

• bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, bei schwerer Leberfunktionsstörung oder bestehender Knochenmarksuppression.

Eine relative Kontraindikation besteht bei

• aktiven schwerwiegenden Infektionen (einschließlich Tuberkulose), chronischen Virusinfektionen wie HIV oder Hepatitis B/C, bekannten Malignomen, akuter oder chronischer Pankreatitis sowie während Schwangerschaft und Stillzeit. Bei Kindern unter 18 Jahren erfolgt der Einsatz ausschließlich im Rahmen individueller Risikoabwägung und ausschließlich Off-Label.

Die initiale Dosis von Azathioprin bei CIDP beträgt in der Regel 25–50 mg täglich in der ersten Woche. Bei guter Verträglichkeit erfolgt eine schrittweise Dosissteigerung, z. B. um 50 mg pro Woche, bis zur angestrebten Zieldosis von 2–3 mg/kg Körpergewicht.

Die absolute Lymphozytenzahl sollte innerhalb von zwei bis sechs Monaten in einem Zielbereich von 600-1200/µl liegen, die absolute Leukozytenzahl sollte >4000/µl betragen. In dieser Zeitspanne ist auch der Eintritt des klinischen Effektes der Therapie zu erwarten. Zum Erreichen des Zielbereiches kann eine Dosisadaptation auf bis zu 250 mg/Tag nötig sein. Bei guter klinischer Wirksamkeit kann jedoch auch ohne ausgeprägte Lymphopenie therapiert werden.

Bei guter Wirksamkeit und Verträglichkeit kann eine Leberenzymerhöhung bis zum Vierfachen der oberen Norm toleriert werden. Bei Leukozytenwerten <3500/ml sollte eine Dosisreduktion um 50%, bei Leukozytenwerten <3000/µl ein vorübergehendes Absetzen der Azathioprintherapie bis zur Normalisierung der Leukozytenwerte erfolgen.

Bei ca. 10 % der Bevölkerung besteht durch einen Polymorphismus der Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) ein verminderter Abbau von Azathioprin. Dadurch besteht ein erhöhtes Risiko einer Myelotoxizität. Vor Therapiebeginn mit AZA ist daher eine Bestimmung der TPMT-Aktivität oder des TPMT-Genotyps zu empfehlen. Bei verminderter TPMT-Aktivität sollte eine Anpassung der Dosis erfolgen oder auf eine alternative Therapie zurückgegriffen werden.

• Azathioprin wird gastrointestinal resorbiert und weist eine Bioverfügbarkeit von ca. 50 % auf.
• Die Einnahme sollte idealerweise eine Stunde vor oder drei Stunden nach einer Mahlzeit erfolgen und nicht mit Milch kombiniert werden, da Xanthinoxidasen in Milchprodukten die Verfügbarkeit signifikant senken können.
• Die maximale Plasmakonzentration wird ein bis zwei Stunden nach Einnahme erreicht, die Plasmahalbwertszeit liegt bei etwa drei bis fünf Stunden.
• Etwa 50 % der Dosis werden innerhalb von 24 Stunden renal ausgeschieden.

Azathioprin ist ein Prodrug und wird nach Resorption vorwiegend zu 6-Mercaptopurin (6-MP) metabolisiert. 6-MP wirkt als Purinantagonist und hemmt die Proliferation von Lymphozyten. Die immunsuppressive Wirkung ergibt sich aus der Hemmung der Nukleinsäuresynthese in schnell teilenden Zellen.

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Vor Einleitung einer Azathioprin-Therapie bei chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) muss eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung erfolgen, um potenzielle Kontraindikationen auszuschließen. Besondere Beachtung finden dabei Hinweise auf bestehende Infektionserkrankungen (z. B. HIV, HBV, HCV), eine aktive oder durchgemachte Tuberkulose sowie maligne Grunderkrankungen, insbesondere Hauttumoren und hämatologische Neoplasien. Auch gastrointestinale Beschwerden, Pankreatitiden oder eine relevante Leberfunktionsstörung sind zu erheben und ggf. diagnostisch weiter abzuklären. Eine dokumentierte Nutzen-Risiko-Abwägung ist in jedem Fall erforderlich, da es sich bei Azathioprin um einen Off-Label-Einsatz bei CIDP handelt.

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Vor Beginn der Therapie müssen obligat folgende Parameter bestimmt werden: das Blutbild inklusive Differenzialblutbild, die Leberwerte (GPT, GOT, GGT) sowie die Nierenfunktion, einschließlich Kreatinin und ggf. eGFR.
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Bei allen Patient:innen ist ein Ausschluss einer akuten Entzündung, unter anderem durch Bestimmung von CRP und Urinstatus und der Ausschluss einer bakteriellen und viralen Infektion mit HBV, HCV, HIV, obligat. Für den HIV-Test ist eine schriftliche Einverständniserklärung der Patient:innen erforderlich. Bei Verdacht auf das Vorliegen einer Tbc oder bei Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben, wird ein Tbc-screening mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Gamma-Release-Test, z.B. Quantiferon® (fakultativ) Bei positivem Testergebnis sollte eine Röntgen-Thoraxaufnahme erfolgen und ggf. auch weitere Diagnostik zur Abklärung der Gefahr einer Tbc-Reaktivierung (obligat). Zudem sollte überprüft werden, ob Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus besteht – entweder durch Nachweis von VZV-IgG im Serum oder durch eine dokumentierte Windpockenerkrankung (obligat). Bei fehlender Immunität sollte vor Beginn der Therapie eine Impfung durchgeführt werden (siehe unten Impfungen).
• Schwangerschaftstest: Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft mittels Serum-oder Urintest ausgeschlossen werden (obligat), da MMF eine potenziell teratogene Substanz ist (obligat).
• Impfungen: Zuletzt sollte der Impfstatus überprüft und alle empfohlenen Impfungen (gemäß STIKO) vor Therapiebeginn aufgefrischt werden (siehe Kapitel Impfungen).

siehe besondere Hinweise.

Aufgrund der möglichen Myelosuppression und der hepatotoxischen Wirkung von AZA sollten bei allen Patient:innen regelmäßige Blutbildkontrollen durchgeführt werden. Diese sind in den ersten 8 Wochen wöchentlich, dann monatlich und nach 6 Monaten alle 3 Monate empfohlen und sollten ein Blutbild mit Differentialblutbild, Leberwerten und Nierenwerten beinhalten. Kommt es unter der Therapie zu einer Lymphopenie unter 600/µL, sollte eine Dosisreduktion erfolgen. Bei Leukozytenwerten <3500/ml sollte eine Dosisreduktion um 50%, bei Leukozytenwerten <3000/µl ein vorübergehendes Absetzen der Azathioprintherapie bis zur Normalisierung der Leukozytenwerte erfolgen. Bei signifikant erhöhten Leberwerten unter der Therapie oder Anzeichen einer Pankreatitis muss Azathioprin abgesetzt werden.

Es besteht ein erhöhtes Karzinom-Risiko unter der Langzeit-Therapie mit Azathioprin, insbesondere für dermatologische Malignome, dahingehend empfehlen wir regelmäßige Vorsorgeuntersuchungen (inklusive dermatologischer Untersuchung und Koloskopie). Bei gleichzeitiger Gabe von Allopurinol oder Febuxostat ist Vorsicht geboten, da diese Arzneimittel die Xanthinoxiase und damit den Abbau von Azathioprin hemmen. Im Falle einer notwendigen Kombination muss die Azathioprindosis auf 25 % reduziert werden, um das Risiko myelotoxischer Nebenwirkungen zu minimieren.

Klinisch-neurologische Untersuchungen mit besonderem Augenmerk auf gastrointestinale Beschwerden und/oder Infektneigung sollen monatlich und dann vierteljährlich durchgeführt werden.

Die Wirkung von Azathioprin tritt in der Regel erst nach 12–15 Monaten vollständig ein. Die Therapiedauer ist bei CIDP meist langfristig und kann mehrere Jahre betragen. Ein Auslassversuch kann nach stabiler klinischer Remission über längere Zeit in Erwägung gezogen werden. Sie darüber hinaus die allgemeinen Hinweise zur Therapiedauer bei der CIDP.

Kinder und Jugendliche

Azathioprin ist für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen mit chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyneuropathie (CIDP) nicht zugelassen. Der Einsatz erfolgt ausschließlich im Rahmen eines individuell zu begründenden Off-Label-Anwendung. In Einzelfallberichten und kleinen Fallserien wurde Azathioprin bei pädiatrischen Patient:innen mit therapierefraktärem Verlauf oder als steroid-sparende Maßnahme erfolgreich eingesetzt, meist in Kombination mit Kortikosteroiden. Die Evidenzbasis hierfür ist jedoch sehr begrenzt, randomisierte Studien liegen bislang nicht vor. Der Einsatz sollte daher ausschließlich nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter engmaschiger Kontrolle in spezialisierten Einrichtungen erfolgen.

Schwangerschaft und Stillzeit

Unter Therapie mit Azathioprin wird eine zuverlässige Kontrazeption für beide Geschlechter empfohlen. Vorliegende Daten zeigen kein eindeutiges teratogenes Risiko. Eine bestehende Therapie muss bei Schwangerschaft nicht zwingend abgebrochen werden.

Bei unerwarteter Schwangerschaft, bei konkretem Kinderwunsch bzw. noch offener Familienplanung sollte eine Nutzen-Risiko-Abwägung der Therapiefortführung in einem spezialisierten Zentrum erfolgen.

Da Azathioprin und seine Metabolite in die Muttermilch übergehen, ist die Anwendung während der Stillzeit kontraindiziert und nur in begründeten Einzelfällen zu erwägen.

Für weitere Informationen siehe www.embryotox.de.

Impfungen

Vor Beginn einer Therapie mit Azathioprin ist der Impfstatus gemäß den Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) zu überprüfen. Alle empfohlenen Standardimpfungen sollten möglichst bis spätestens vier Wochen vor Therapiebeginn vollständig verabreicht worden sein.

Während der laufenden Behandlung mit Azathioprin können Impfungen mit Totimpfstoffen – darunter auch mRNA- und Vektorimpfstoffe – grundsätzlich erfolgen. Allerdings kann die Impfantwort durch die immunsuppressive Therapie, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von Glukokortikoiden, vermindert sein. In bestimmten Fällen kann daher eine Titerkontrolle zur Überprüfung des Impferfolgs erwogen werden.

Lebendimpfstoffe (z. B. Masern, Mumps, Röteln, Varizellen, Gelbfieber) sind während der Azathioprin-Therapie kontraindiziert. Sie sollten idealerweise spätestens vier Wochen vor Beginn der immunsuppressiven Therapie abgeschlossen sein und dürfen frühestens drei Monate nach deren Beendigung wieder verabreicht werden.

Dokumentierte Aufklärung der Patient:innen über Therapie und Risiken

Vor Beginn der Therapie muss obligat eine standardisierte Aufklärung über die Off-Label-Anwendung, sowie Risiken und Nutzen von Azathioprin bei CIDP erfolgen. Diese muss durch eine schriftliche Einwilligungserklärung ergänzt werden. Die Aufklärung muss auf folgende Punkte explizit eingehen:

• Blutbildveränderungen wie z.B. Anämie und Leukopenie.
• Das erhöhte Infektionsrisiko, inkl. opportunistischer Infektionen und das seltene, aber mögliche Auftreten einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML).
• Hepatotoxizität/Pankreatitis.
• Das Langzeitrisiko mit der Gefahr des Auftretens von Tumorerkrankungen, insbesondere von Non-Hodgkin-Lymphomen, Hauttumoren, insbesondere Melanome, oder anderen Tumorerkrankungen bei Langzeittherapie (bei Therapiedauer über 10 Jahre ist das Malignomrisiko 4,4-fach erhöht).