Indikation
Cyclophosphamid ist zur Behandlung bedrohlich verlaufender Autoimmunerkrankungen zugelassen. Beobachtungsstudien und Fallserien zeigen eine potenzielle Wirksamkeit bei der chronisch inflammatorischen demyelinisierenden Polyneuropathie (CIDP). Aufgrund der potenziell schweren Nebenwirkungen sollte Cyclophosphamid ausschließlich als Reservetherapie eingesetzt werden. Die Indikation sollte streng gestellt und ausschließlich durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen.
So kann der Einsatz bei schweren, progredienten Verläufen erwogen werden, wenn etablierte Immuntherapien (z. B. IVIg, Steroide, Plasmapherese) versagt haben. Außerdem bei atypischen Verläufen, wenn eine Vaskulitis nicht sicher ausgeschlossen werden kann.
Kontraindikation
Eine absolute Kontraindikation besteht bei
- bekannter Überempfindlichkeit gegen Cyclophosphamid oder einen der sonstigen Bestandteile.
- akuten systemischen Infektionen insb. Blasenentzündung (Zystitis).
- schwerer Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion.
- Schwangerschaft oder während der Stillzeit.
- Harnabflussbehinderung.
Eine relative Kontraindikation besteht bei
- Blutbildveränderungen (Lymphopenie <1000/µl, Leukopenie <4000/µl).
- chronischen systemischen Infektionen.
Dosierung
Pulstherapie i.v., verschiedene Schemata möglich:
- 600 mg/m² Körperoberfläche (KOF) initial alle 2 Wochen für einen Monat, dann alle 4 Wochen für insges. 6 Monate (CYCLOPS Schema).
- 750 mg/m² alle 3-4 Wochen, insgesamt 6-mal.
- Induktionsschema mit 350 mg/m² KOF an 3 aufeinanderfolgenden Tagen und dann 600 mg/m² KOF in Abständen von 4 Wochen über 6 Monate.
Pharmakokinetik
Cyclophosphamid wird als Prodrug in der Leber enzymatisch zur zytotoxisch wirksamen Form 4-Hydroxycyclophosphamid umgewandelt. Die mittlere Halbwertszeit von Cyclophosphamid im Serum beträgt ca. 7 Stunden. Patient:innen mit eingeschränkter Leberfunktion weisen eine verzögerte Biotransformation von Cyclophosphamid auf, die Serumhalbwertszeit kann daher in diesen Fällen verlängert sein. Cyclophosphamid selbst unterliegt keiner wesentlichen Proteinbindung, die Metabolite sind jedoch zu ca. 50% an Plasmaproteine gebunden. Cyclophosphamid und seine Metaboliten werden vorwiegend renal ausgeschieden.
Pharmakodynamik
Cyclophosphamid ist ein alkylierendes Zytostatikum und wirkt über DNA-Strangbrüche depletierend auf schnell replizierende Zellpopulationen (v.a. Leukozyten).
Diagnostik vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch Anamnese und klinische Untersuchung sollten gezielt vor jeder Cyclophosphamid-Infusion mögliche Kontraindikationen (insbesondere Infektionen) ausgeschlossen werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). Bei Patient:innen mit aktiver systemischer Infektion sollte der Therapiebeginn verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist (obligat).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin), Nierenwerten (Kreatinin) und Entzündungsparameter (CRP, Urinstatus) vor Therapiebeginn ist (obligat).
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor der Einstellung auf Cyclophosphamid sollte ein Screening auf chronische bakterielle und virale Infektionen (Lues, HBV, HCV, HIV) erfolgen (obligat). Bei V. a. Tbc in der Vorgeschichte oder Personen, die in Gebieten mit höherer Tbc-Prävalenz leben bzw. Kontakt zu Tbc-Erkrankten haben, sollte auf eine Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden (mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Release-Test, z. B. Quantiferon®) (fakultativ) und bei positivem Testergebnis die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (fakultativ). Zudem sollte überprüft werden, ob Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus vorhanden ist (fakultativ).
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen oder die Schwangerschaft anderweitig sicher ausgeschlossen sein (obligat).
Vortherapien - Abstand und Maßnahmen
Bei Wechsel einer immunsuppressiven Dauertherapie sollten – sofern klinisch vertretbar – eventuelle Laborveränderungen (z.B. Lympho-/Leukopenien, Leberwerterhöhungen) und Nebenwirkungen grundsätzlich abgeklungen sein (fakultativ).
Da Cyclophosphamid in Einzelfällen auch bei Erkrankungen mit lebensbedrohlichem Ausmaß eingesetzt wird, ist diesbezüglich eine individuelle Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen, um einen zügigen Therapiebeginn zu ermöglichen.
Therapie - Monitoring
Vor jeder Medikamentengabe sollen Patient:innen gezielt nach Zeichen einer Infektion (insbes. systemische Infektion oder Harnwegsinfektion) befragt bzw. untersucht werden (obligat). Nach dem ersten Behandlungsmonat und dann vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).
Eine Bestimmung von Blutbild, Differentialblutbild, sowie Leberwerte (GOT, GPT, Bilirubin, AP) und Nierenwerte (Kreatinin) muss regelmäßig (alle 4 Wochen) erfolgen (obligat).
Überprüfungen des Blutbildes (Leukozytennadir) an Tag 10 und 14 nach der Infusion zur Adaptation der nächsten Gabe (Eintragung in den Chemotherapiepass).
Leukozytenzahl: 2500 – 4000/µl, Thrombozytenzahl: 50.000 – 100.000/µl dann 50 % der vorgesehenen Dosis.
Leukozytenzahl: <2500/µl, Thrombozytenzahl <50.000/µl, Verschiebung bis zur Normalisierung, oder individuelle Entscheidung.
Bei schwerer Niereninsuffizienz (glomeruläre Filtrationsrate GFR <10 ml/min) wird laut Fachinformation eine Dosisreduktion um 50% empfohlen.
Bei fortgeschrittener Leberinsuffizienz sollte der Einsatz von Cyclophosphamid nur mit Vorsicht erfolgen, laut Fachinformation wird eine Dosisreduktion um 25% empfohlen.
Impfungen mit Lebendimpfstoffen sind unter Therapie mit Cyclophosphamid kontraindiziert. Genuss von Grapefruits oder Grapefruitsaft vermindert die Wirksamkeit von Cyclophosphamid.
Weitere Medikamente können die Wirksamkeit von Cyclophosphamid abschwächen (z.B. Ciprofloxacin).
Alkohol kann die Cyclophosphamid bedingte Übelkeit/Erbrechen verstärken.
Erhöhung der Myelotoxizität durch: ACE-Inhibitoren, Thiazid-Diuretika, Natalizumab, Ziduvudin, Paclitaxel.
Die Verabreichung von Cyclophosphamid kann potentiell zu einer akuten Infusionsreaktion und zu bereits während der Infusion auftretenden Nebenwirkungen führen. Die Therapie soll daher nur unter entsprechenden Kautelen und engmaschiger Überwachung von erfahrenem medizinischem Fachpersonal durchgeführt werden (obligat).
Bei Cyclophosphamid besteht die Gefahr einer Nekrose bei paravenöser Applikation. Die Infusion sollte daher über einen sicheren intravenösen Zugang erfolgen (obligat). Patient:innen sollten sich während der Infusion daher möglichst nicht mobilisieren.
Vor der Infusion mit Cyclophosphamid sollte eine Prämedikation mit einem Antiemetikum (z.B. 1mg Granisetron) und ggf. Corticosteroiden (z.B. 100mg Methylprednisolon), 400mg Mesna (= Mercaptoethansulfonat-Natrium) (obligat), sowie 1l Sterofundin erfolgen. Anschließend kann die Infusion von Cyclophosphamid in der an die Körperoberfläche adaptierten Dosis mit einer Laufrate von ca. 500ml/Stunde erfolgen. Nach der Infusion ist es notwendig, die Gabe von Mesna (obligat) nach 4 Stunden und erneut nach 8 Stunden und 2l Sterofundin zur Vermeidung einer hämorrhagischen Zystitis zu wiederholen.
Die Patient:innen sollen während und eine Stunde lang nach der Infusion überwacht werden. Falls während der Verabreichung eine Nebenwirkung auftritt, kann die Infusion nach Ermessen des Arztes verlangsamt oder abgesetzt werden. Wenn die Infusion verlangsamt wird, sollte die Gesamtinfusionsdauer bei Erwachsenen zwei Stunden nicht überschreiten. Bei schweren Reaktionen muss die Infusion gestoppt werden und eine symptomatische Therapie eingeleitet werden.
Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und/oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und/oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus (z.B. via Rettungstransportwagen) ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat).
Bezüglich der Handhabung und Herstellung der Infusionslösung sowie der Infusionsgeschwindigkeit sollte die Fachinformation herangezogen werden.
Dauer der Therapie
Die Therapie mit Cyclophosphamid sollte zeitlich begrenzt erfolgen. Nach Erreichen der Remission wird ein Wechsel auf eine Erhaltungstherapie empfohlen. Die kumulative Lebensdosis sollte 50g nicht überschreiten, um das Risiko für Spätfolgen, insbesondere urotheliale Malignome, zu minimieren.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
Cyclophosphamid ist im 1. Trimenon der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert. Nach dem 1. Trimenon der Schwangerschaft sollte eine nicht aufschiebbare Therapie nur nach vorheriger Aufklärung über das geringe, aber nicht auszuschließende Risiko für das Kind durchgeführt werden.
Infektionen
Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos ist eine erhöhte Vigilanz erforderlich. Bei akuten Infektionen unter Cyclophosphamid sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten.
Auf eine Dokumentation der kumulativen Lebensdosis von Cyclophosphamid (empfohlen maximal 50g) ist zu achten.
Fertilität
Bei männlichen und weiblichen Patienten im geschlechtsreifen Alter sind während und bis mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie empfängnisverhütende Maßnahmen vorzunehmen.
Patientenaufklärung
Eine standardisierte Aufklärung über Risiken und Nutzen der Cyclophosphamid-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patient:innen sind vor Behandlungsbeginn obligat.
Auf folgende Risiken ist dabei insbesondere hinzuweisen:
- Erhöhtes Infektionsrisiko durch Myelo- und Immunssuppression.
- Hämorrhagische Cystitis, Mikro- und Makrohämaturie.
- Erhöhtes Risiko für Tumorerkrankungen, insbesondere bei langfristiger Einnahme (v.a. Blasentumore, Leukämie).
- Übelkeit, Erbrechen, Stomatitis, Diarrhoe, Anorexie (häufig).
- Mögliche pulmonale und kardiale Toxizität.
Bei Frauen: Risiko einer vorübergehenden oder bleibenden Amenorrhoe, vorzeitige Menopause, Ovulationsstörung. Diesbezüglich ist über die Möglichkeit der Eizellkonservierung vor Beginn der Therapie aufzuklären bzw. die Patientin an eine geeignete Stelle zu verweisen.
Bei Männern: Risiko einer transienten oder bleibenden Infertilität (Störung der Spermatogenese). Diesbezüglich ist über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien vor Beginn der Therapie aufzuklären bzw. den Patienten an eine geeignete Stelle zu verweisen.
Autoren und Quellen
Dr. med. Livia Lang, Universitätsmedizin Mainz
Dr. med. Panoraia Baka, Universitätsmedizin Mainz
Prof. Dr .med. Frank Birklein, Universitätsmedizin Mainz
Dr. med. Christina Menskes, Universitätsklinikum Düsseldorf
Cenk Aran, Universitätsklinikum Essen
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